心脏筛选无症状肾、肝移植候选者的试验与磨难

美国心脏协会(AHA)发布了一份科学声明，强调了肾或肝移植候选者的筛查挑战、新证据和移植前评估的新方法，这些候选者被认为有重大不良心血管事件(MACE)的高风险。这是一个重要的问题，因为心血管疾病在终末期器官疾病设置中的重大负担使得围手术期和术后MACE成为一个主要问题。该声明总结了目前普遍存在的对被认为有MACE高风险(各移植中心定义不同)的候选人进行冠心病筛查的实践与在一些队列中支持它的证据基础之间的矛盾。虽然美国心脏协会声明中的许多建议对两种实体器官都是兼容的，但对于肝移植和肾移植，以及有症状移植和无症状移植候选人，仍有一些区别。

在有症状的肾或肝移植候选者中进行冠心病心脏筛查是很容易证明的，有良好的证据基础来支持进一步的调查和/或干预，美国心脏协会的声明包括了合理的调查途径。然而，尽管证据基础较弱，但对无症状个体的冠心病心脏筛查也被分层途径认可。如果符合以下所有标准，一些无症状肾移植候候者可以避免额外的心脏检查:1)心电图正常，2)静卧经胸超声心动图正常，3)无额外的危险因素(年龄<60岁，无糖尿病，不吸烟，无外周动脉疾病，无脑血管疾病)，4)联合透析和既往肾移植时间<5年)。类似地，少数无症状肝移植候选人也将逃避额外检测的需要:1)年龄<40岁，2)能够实现≥4个代谢当量任务(METs)， 3)无非酒精相关脂肪性肝炎(NASH)， 4)无冠心病危险因素(包括高脂血症/血脂异常、糖尿病、高血压/高血压史、慢性肾病、左心室肥厚、过早冠心病家族史、现在或过去吸烟、冠状动脉钙化评分>0)。然而，这只代表了一小部分肾或肝移植候选人，大多数人将接受额外的心脏测试，以被认为适合等待名单。

美国心脏协会在声明中承认了对无症状腹部移植候选人的这种策略的效用提出质疑的不同声音，但根据四个关键因素，证明了他们对无症状腹部移植候选人进行分层筛查的理由。首先，超声心动图被推荐用于每一个肾或肝移植候选者的冠心病筛查，这是明智的。超声心动图应用广泛，价格低廉，临床应用广泛。超声心动图不仅可以评估左心室射血分数，这对手术前后的管理有重要的考虑，它还可以识别在移植手术前可能需要干预的重要心脏瓣膜疾病。这一点很重要，因为移植后未经治疗的心脏瓣膜病的流行病学、自然史和风险尚未得到很好的定义。超声心动图有重要的警告;孤立地说，应当谨慎地解释它们。例如，左心室功能障碍在肾衰竭患者中很常见¹肝脏衰竭²有充分的证据表明，成功的器官移植可以改善这一状况。然而，即使是主张对无症状肾或肝移植候选者进行心脏筛查的人，也很少反对超声心动图。

其次，人们担心未能确定可能受益于血运重建的未被发现的左主干疾病(LMSD)的肾或肝移植候选人的子集。LMSD预示着一个显著高的预后风险，由于危险的大心肌区域，范围从75%到100%，这取决于左冠状动脉循环的主导地位。^3.严重的LMSD，定义为狭窄大于50%，国际指南建议进行血运重建。然而，无症状但显著的LMSD并不常见。1999年至2002年期间，13228例冠状动脉造影的历史队列发现，只有476例(3.6%)有明显的LMSD(狭窄≥60%)。⁴排除200例既往做过搭桥手术的患者后，仅有276例(2.1%)出现无保护的LMSD。将这些数据解释到候选候选名单的注意事项包括20年前的历史队列，只有42%的LMSD队列接受了选择性冠状动脉造影(因此假定为无症状)，只有4%有肾损害的证据(未提及肝脏疾病)。目前尚不清楚在接受移植评估的肾或肝衰竭队列中，无症状但显著的LMSD的患病率是多少，但在当代可能非常低。对超过一半的肾或肝移植候选者进行额外的心脏测试以确定这一未知队列类似于“用大锤敲坚果”。

第三，虽然缺血-CKD在晚期CKD或稳定型CHD的肾衰竭患者中没有显示出血运重建术的益处，但它并没有具体评估在肾移植的情况下减少围手术期事件的最佳策略。⁵没有随机对照试验(RCT)探讨筛查与不筛查高风险肾或肝移植冠心病候选人的好处。最接近的比较是CARP和reduce - v研究，两者都观察到在无症状的血管手术候选人中没有从预防性血管重建中获益。^5、6在缺乏明确的随机对照研究的情况下，倾向评分匹配队列研究表明，在低至中等风险肾移植候选者中筛查无症状冠状动脉疾病并不能预测移植后MACE。⁷然而，移植专业人员对在移植手术前将这些证据应用于肾和/或肝衰竭的特定情况持犹豫态度。这种临床平衡导致了临床实践的显著异质性，从而导致移植中心的护理不公平。从肾移植的角度来看，最近英国肾移植单位的一项调查强调了对比较筛查与非筛查的靶向RCT的极大热情。⁸然而，十多年前，这种随机对照试验在美国被压制，但事实证明建立起来具有挑战性。⁹在加入等待名单之前，对无症状肾或肝移植候选者进行随机心脏筛查的决定性随机对照试验，无论多么具有挑战性，都必须被视为研究的首要重点。

最后，考虑到可供移植的已故供体器官有限，冠心病筛查可以识别出被认为存在冠心病相关不良后果风险过高的患者(无论采取何种干预措施)，对于这些患者来说，移植可能不会产生足够的益处，从而证明使用稀缺的器官是合理的。这可以说是目前临床实践的主要理由，但是，如果器官供应不是一个问题，我们还会保留这样严格的冠心病检测吗?这个问题的答案可能是肯定的，因为考虑到监管监督和/或优化评估过程以减轻感知风险的医疗法律压力，移植临床医生感到有压力，要遵守被广泛接受的护理标准，尽管缺乏任何有力的证据支持这一概念。即使在提供最高水平临床证据的随机对照试验中，认知偏差也可能推翻定义良好的试验方案。例如，在两个研究组中，在等待肾移植的缺血- ckd患者中，血管重建率分别为33%和16%，侵入性和保守性指导药物治疗组。¹⁰候选研究参与者的交叉风险比非候选研究参与者高7倍，可能偏向零假设，并降低了显示任何真正差异的研究能力。血运重建的决定应个体化，平衡已知风险(例如，触发MACE的前期风险和延迟上市)和未知益处(例如，预防心脏事件)。对于移植临床医生来说，这些关于等待移植候选者的决定是基于专业和/或机构风险的考虑，而不是患者面临的任何风险与收益的计算。

美国心脏协会的声明可能比其他地方更适合美国。虽然对无症状肾或肝移植候选人进行冠心病筛查是普遍的国际惯例，但全球的MACE比率并不相等。例如，在美国，肾移植后的MACE发生率报告为6.5%(2004-2013年队列n= 9592 / 147431)，其中685例致命MACE发作(0.5%)。¹¹这些比率与英国形成鲜明对比，在英国，肾移植后前30天内的MACE发生率仅为0.9%(2002-2018年队列中n=278/30,325)，仅有11例致命MACE发作[<0.1%])。¹²在美国，肝移植术后30天内MACE发生率较高，为8%，尽管心肌梗死仅占病例的7%，43%的事件是由于房颤。¹³欧洲尚无大规模流行病学研究报告肝移植后的MACE发生率。护理不平等¹⁴以及移植后的结果^15日16承认美国和其他地方之间的差距是很重要的，这将影响美国心脏协会科学声明对其他国家的可翻译性。为什么移植后的MACE发生率在美国高于其他地方是一个有趣的问题，值得进一步调查。

在缺乏直接临床证据的情况下，大多数临床医生和许多中心将发现很难取消任何高危肾或肝移植候选人的冠心病筛查。美国心脏协会的声明与这一现实是一致的，承认临床平衡，但可以理解的是，要谨慎而不是冒险。然而，目前筛查大多数无症状肾或肝移植候选人以排除严重冠心病的做法过于热心。该声明不是临床实践指南，提供的建议不是推荐，但可以形成未来临床实践指南的基础。这样的指南是有价值的，因为移植后MACE是术后死亡的主要原因，而非致命性MACE与较低的长期生存率有关。¹²应该鼓励使用多学科干预措施改变移植前心脏代谢危险因素。在肾或肝移植后心脏事件的高危期，需要采取措施减轻围手术期和术后立即发生MACE的风险。关注指导导向的药物治疗来管理冠心病是重要的，优化策略以实施移植特异性实践。所有这些策略都是合理的，没有被广泛接受的护理标准，应该积极探索。然而，心脏筛查无症状腹部移植候选者被认为是标准的护理，尽管有相反的证据。在被评估的大量肾或肝衰竭移植候选者中，有一个小无症状人数五月有严重的冠心病，比如左心msd五月接受干预以降低围手术期或术后MACE的风险。在不损害绝大多数人利益的前提下，找出这极少数人的最佳机制尚不清楚。由于临床证据不佳而缺乏共识，导致不同移植单位之间的异质实践和不平等。

虽然美国心脏协会的声明是务实的，但它应该挑战筛查无症状冠心病移植候选人的教条做法，这种做法是善意的，但无效。通过创新和颠覆性实践，为医疗中心提供挑战现状的回旋空间，可以减轻监管机构对谨慎冒险的压力。¹⁷目前心脏筛查无症状移植候选者的做法似乎是不合逻辑的;我们正在寻找治疗(冠心病)的方法，尽管缺乏任何可以治疗的证据(血运重建)，并推迟或拒绝人们接受实际上会降低风险的治疗(移植)。美国心脏协会的声明注意到现实世界的实践，但注意到临床的平衡。在熟练地处理这种并置与实际的建议谁扫描起来，它巧妙地回避了关键的哲学问题为什么我们扫描。后者是医学界需要解决的更为关键的难题。