心血管肿瘤学中的生物标志物:不断增长的前景和如何克服有限的交付

生物标记物的研究在生物医学领域似乎是永恒和普遍的。简单地说，生物标志物是帮助临床医生预测、诊断或治疗疾病的测量方法。然而，它们的开发需要严格的步骤，从候选发现和分析验证到大规模队列的前瞻性评估，这是确保它们预测疾病状态或相关结果的能力所必需的。¹生物标志物在心血管(CV)疾病中应用的成功例子，如心肌肌钙蛋白在急性心肌梗死诊断和钠尿肽在心力衰竭诊断，证明了它们对疾病管理和临床实践的变变性影响。^2、3随着能够影响心血管内稳态的癌症治疗方法的爆炸式增长，以及心血管疾病发展、进展和/或并发症风险中的癌症幸存者数量的增加，在快速发展的心脏肿瘤学领域，对此类工具的需求非常迫切。

美国心脏协会关于癌症幸存者心血管(CV)生物标志物利用未来前景的最新科学声明⁴将生物标志物作为一种基于血液的测量方法的传统概念扩展到由多模态成像和数字技术捕获的运动表现测量所产生的广泛参数领域。该声明利用3万英尺的视角突出了近年来发生的主要技术进步，并指出它们作为癌症和心血管疾病交叉疾病过程的生物标志物的潜力。除了新的心脏成像工具(例如，超声心动图中的心肌应变，心脏磁共振中的参数成像，心脏正电子发射断层扫描的代谢成像)，高通量生物测定为研究基因组学，蛋白质组学，代谢组学和其他“组学”标记提供了前所未有的机会。在未来，作者提出，所有这些工具都可以与生物信息学和统计分析集成，为诊断、预后和疾病管理提供个性化的生物标志物解决方案。

关键的收获是什么?

声明中列出了三个主要清单:1)目前专业协会建议在癌症诊断时、治疗期间和生存期间使用CV生物标志物(表1)，2)不同血液来源的生物标志物的发展阶段，包括心肌损伤、壁应力、炎症、纤维化、内皮功能和氧化应激指标(表2)，3)在诊断中使用生物标志物的已注册、前瞻性和正在进行的临床研究，监测或治疗癌症治疗的CV效应(表3)。表2和表3所示的技术进步和新的分子和功能测量与目前的指南和声明建议之间存在鲜明对比，其中主要包括超声心动图，零星认可其他成像技术，心脏肌钙蛋白和钠尿肽。更令人担忧的是表1所示的结果和生物标志物测量定义的异质性。

即使大多数协会同意在接受癌症治疗的患者中使用超声心动图进行心功能评估，也需要确定具体的超声心动图参数，确定并商定的正常范围，并在大量人群中进行前瞻性测试。在对当前挑战的众多解释中，心脏成像在确保肿瘤治疗的安全性方面具有历史性的、单一的重点，并且它依赖左心室射血分数(LVEF)作为主要的，如果不是唯一的心脏功能测量。⁵随着癌症治疗的重大进展，通常以慢性方式给予，以及认识到心血管危险因素、癌症和不良事件之间的协同作用，我们的需求已经转向心血管健康和总体结果的测量和预测指标。⁶表2提供了正在进行的研究的一个很好的总结，研究不同的血清生物标志物在各种病理生理过程中的作用，从心肌损伤、氧化应激、炎症和纤维化到轻链淀粉样变的蛋白质积累。值得注意的是，除心脏肌钙蛋白、利钠肽和自由轻链已进入临床开发外，绝大多数令人兴奋的生物标志物仍处于验证阶段。心肌肌钙蛋白和利钠肽的进化分别作为心肌梗死和心力衰竭诊断和治疗的关键工具，为我们在开发心脏肿瘤生物标志物时提供了需要遵循的关键步骤。第一步是定义结果和感兴趣的病理生理过程。在了解与蒽环类药物和her2靶向单克隆抗体相关的左心室功能障碍和心力衰竭方面已经取得了重大进展，表3总结了一些正在进行的临床试验，研究了生物标志物在预测或早期诊断癌症治疗相关心功能障碍(CTRCD)中的作用。诊断血管和内皮损伤的研究越来越被认为是靶向治疗(如血管内皮生长因子[VEGF]抑制剂)和常规癌症治疗(包括放疗)的潜在副作用，但由于缺乏统一的结果定义和诊断工具的异质性，这些研究面临挑战。

克服生物标志物开发挑战的建议步骤是什么?

心血管毒性定义缺乏标准化一直是肿瘤患者成功开发心血管生物标志物的主要限制步骤。好的一面是，在心脏病学和肿瘤学专业协会指南中，我们看到越来越多的人认识到与癌症治疗相关的心血管影响，^{6 - 10}即将发布的国际心脏肿瘤学会(IC-OS)共识声明是迈向标准化定义的重要一步。¹¹最近一份关于心力衰竭通用定义的出版物，^3.通过成像和血清生物标志物的核心作用，说明了从识别心肌壁应力信号到开发确定心力衰竭诊断和指导治疗的临床工具的漫长而严格的过程。结果定义和生物标志物临界值的影响也可以在诸如心肌梗死等已确立的领域中看到。在医学和侵入性方法比较健康效果国际研究(缺血)试验的例子中，¹²使用程序性心肌梗死的2个预先指定的定义进行的分析显示，根据所选择的定义，结局和预后有显著差异。¹²在心脏肿瘤学领域，普遍接受的结果定义的发展面临着相对年轻的领域和多学科利益相关者的额外挑战，有时还存在相反的观点(肿瘤治疗有效性与心血管风险)。癌症治疗学的快速发展往往导致对不良事件背后的病理生理学的理解有限，同时，迫切需要临床诊断工具。

综上所述，心脏肿瘤学中生物标志物的发展路径依赖于建立公认的、特定结局诊断的标准定义(例如，心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、血管事件和血管功能测量、房颤负担)和精确的暴露措施(例如，常规化疗的剂量和持续时间、靶向癌症治疗、免疫肿瘤制剂等)，这将允许在不同环境下验证和比较前瞻性心血管生物标志物。在肿瘤临床试验、注册和临床实践中采用这些定义是将已确定的候选生物标志物转移到临床阶段和实践实施的另一个关键步骤。潜力是巨大的，我们期待着未来的调查将遵循这一路径，并以AHA声明为指导。