美国心脏协会最新科学声明:心血管疾病症状与研究的相关性

在整个培训和实践过程中，临床医生不断被提醒了解心血管疾病状态的自然史是最重要的，希望能够影响心血管疾病状态的自然史。医学文献强化了这一必要性。主要的流行病学研究记录了发病和疾病进展的多年轨迹。我们所有的主要成像模式都是在成千上万的受试者评估预后价值的基础知识基础上构建的，在测试时的成像结果与随后的自然历史结果之间的关系。心力衰竭患者的大型人群观察数据库检查了初始研究时的标志物，如射血分数或生物标志物与疾病进展轨迹和死亡风险的关系。

治疗发展和商业化也高度重视对自然历史和疾病进展的影响。从美国FDA指导文件中可以清楚地看出，新药或器械的批准需要在对结果的影响和伴随的安全性方面具有有效性，但也可以通过对某些有效症状测量的有利影响来实现，同时充分保证对结果没有不良影响(1)。然而，参与开发过程的人在新药或器械开发的早期阶段已经参加了许多试验设计会议。当预测关键试验终点可能是什么时，经常听到这样的评论(通常来自发起人)，即“结果试验”方向更有价值，因为这将导致批准后的报销比仅以症状效果作为批准基础的开发更高。

关注我们在心血管疾病实践中都会遇到的两个主要综合征，可以说明为什么以及如何将大部分注意力放在影响自然历史和结果上，而较少关注解决症状状态。在出现急性冠脉综合征的患者中，一旦症状确定，通常通过血运重建术，基于指南的治疗几乎都是针对二级预防的，理想情况下，患者出院时接受针对这一目标的多种治疗(2)。在过去几十年里，心血管疾病治疗的主要成就之一是改善心肌梗死后的预后。基于二级预防策略的积极使用和严格的临床试验，确定了它们的使用。在当代实践中，急性冠状动脉综合征住院后出院后出现心绞痛症状相对少见(3)，并且很少关注最初住院期间的症状状态，尽管出院后可以评估症状状态，特别是在心脏康复期间。

心力衰竭是不同的，因为它是一种临床综合征，既有潜在的非常不利的自然史，也有大多数患者由于干扰生活质量或功能能力的症状而限制日常生活的症状。患者偏好研究表明，当从治疗干预中选择治疗结果时，患者重视与更好的生活质量相关的症状改善，至少与对结果的影响一样强烈(4)。然而，对于心力衰竭和射血分数降低(HFrEF)的患者，目前的四种“基础疗法”已获得监管部门批准，它们都涉及对结果的影响，而不是对症状状态或功能能力的影响(5-8)。最近使用现代仪器的试验确实显示，苏比利/缬沙坦和葡萄糖转运蛋白-2抑制剂钠对生活质量评分有适度的组效应(9,10)。早前对基于证据的β受体阻滞剂的研究显示了一个复杂的图景，例如卡维地洛可以改善NYHA分级和患者或医生评估的总体评分，但没有改善生活质量评分或功能能力(后者可能与影响运动生理反应的心率减慢特性有关)(11)。

多年来，理解治疗对症状状态影响的主要障碍之一是临床试验或流行病学研究中症状评估的挑战性。自然历史的结果是明确的。要知道参与者是否死亡或住院是很简单的，而将这些结果归类为心血管或心力衰竭则更具挑战性，但已经建立了范式来在试验内部和跨试验中对这些评估进行均质化(12)。然而，捕捉“症状”或其中的变化要困难得多。症状是高度个体化的，患者可能会经历病理生理学对他们感觉的影响的不同表现。心肌缺血是众所周知的经验，在许多方面的患者超越经典心绞痛。心衰的病理生理表现为呼吸短促、疲劳或不能维持正常功能。症状是主观的，甚至对强度的描述，如轻度、中度或严重，对不同的患者可能意味着不同的东西。

然而，多年来在试验和观察研究中评估症状的工具的开发方面取得了实质性进展，而且由于许多原因，潮流正在发生变化。目前美国心脏协会关于心血管疾病症状相关性的科学声明和Jurgens及其同事的研究是这一进展的非常及时的概要(13)。该声明记录了与心血管疾病相关的症状的异质性，并提供了广泛心血管疾病的症状评估工具的综合列表。该报告将成为研究人员和临床医生的宝贵资源

在心力衰竭领域，最近有一些临床试验将症状状态作为批准的基础。对于肥厚性心肌病患者，肌球蛋白抑制剂mavacamten最近获得批准，基于一项关键的临床试验，该试验显示NYHA分级评估的症状改善以及心肺运动试验评估的功能能力改善(14)。对于心力衰竭和保留射血分数的患者，设计了一个开发可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的试验项目，通过堪萨斯城心肌病问卷的身体限制评分和6分钟步行距离的功能能力来评估生活质量的改善(15)。结果是中立的，所以我们(还)不知道社区和付款人将如何获得最终批准的药物的这些信息。

因此，美国心脏协会关于心血管疾病症状相关性的科学声明和Jurgens及其同事的研究是一个明确而受欢迎的提醒，尽管理解和影响自然历史仍然非常重要，但被研究的人群中充满了个体患者，每个人都有个性化的疾病对他们生活的日常影响，这需要大量关注。