脑血管组。它是什么，它做什么?

什么是脑血管组?

大脑的血管是特殊的，与其他组织的血管不同。例如，它们的外表面被星形胶质细胞形成的称为端足的细胞过程的拼凑涂层所包围。此外，脑内皮细胞表达一种特殊的转录组谱，包括紧密连接蛋白(特别是claudin-5)和跨细胞转运蛋白，以形成血脑屏障。脑血管通过血管周围或壁内的清除途径将液体和溶质返回到循环中(因为大脑缺乏淋巴管)。它们参与血流自动调节机制，确保活跃的神经元有足够的血液供应。因此，居住在脑血管内和周围的功能特化细胞——内皮细胞、肌细胞、肌成纤维细胞、周细胞(在毛细血管上)、星形胶质细胞和血管周围巨噬细胞——具有基因表达的特征就不足为奇了。转录组和蛋白质组反映了不同细胞类型之间的这种脑血管特殊性，统称为脑血管组^1、2，或“神经血管组”。最近的一份AHA/ASA科学声明回顾了这一概念，并讨论了神经血管组与大脑健康和认知障碍的关系(Iadecola等人出版)。

脑细胞图谱

这项工作是由最先进的技术的出现实现的，以高速编目存在于单个细胞或单个细胞核中的rna。因此，一个豌豆大小的组织样本，经过生化消化形成细胞悬浮液后，可以产生每个细胞中存在的大量rna(通常有5,000-10,000个定义明确的rna)。确定基因表达的既定模式允许每个细胞被分配到一种细胞类型(肌细胞、星形胶质细胞、神经元等)。例如，含有α-肌动蛋白和平滑肌肌球蛋白mrna，而缺乏CD31/PECAM1等内皮标记物mrna的细胞被定义为血管肌细胞。这种方法产生了所谓的脑细胞图谱，绘制了每种细胞类型的转录组图谱^{3 - 8}。这些发现为研究脑血管功能提供了新的线索。它们还可用于对疾病状态(包括AD)的转录变化进行分类^{3 4 7}亨廷顿舞蹈症⁶还有血管畸形⁵。

神经血管科(NVU)

NVU的概念源于认识到脑细胞(神经元、神经胶质)和血管成分之间的局部相互作用是脑功能和疾病的核心^9、10。NVU的概念有助于消除神经科学和血管生物学传统学科之间的障碍，也有助于消除神经病学和中风医学临床专业之间的障碍。NVU的主要功能是:形成血脑屏障;通过血管周围和壁内清除途径贩运液体;局部脑血流的调节;免疫细胞从血液中进入(并回到血液中);血管生成和微血管重构。神经血管组的基因表达谱反映了NVU的这些功能¹⁰。

地区专业化

单细胞RNA图谱使我们意识到沿着神经血管树的血管细胞亚群^5,6,8。作为一个简单的例子，Iadecola和他的同事从老鼠的大脑图谱中发现¹¹动脉内皮细胞优先表达细胞可塑性基因(如Igfbp4)，而毛细血管内皮细胞优先表达跨内皮运输基因和O₂-response (Mfsd2a)，编码溶脂转运蛋白;Fmo2)和静脉内皮炎症相关基因(Cfh，编码补体因子H)¹¹。Iadecola及其同事强调，脑蛋白质组学、表观基因组学、脂质组学和代谢组学的进展可能会阐明通过单细胞RNA谱鉴定的多种血管细胞亚型的功能作用。随着大脑区域的不同，特别是灰质和白质的差异，随着年龄和疾病状态的不同，会有差异。这些可以通过空间分辨的组学方法揭示，如成像细胞术(单细胞蛋白质组学的一种形式)。¹²。

人与鼠

关于NVU和神经血管组的知识库的很大一部分来自对小鼠的研究。正如Iadecola等人所阐明的，m.s musus的神经血管组与智人有很大的不同。这在小鼠大脑和人脑样本的单细胞RNA谱分析中是明显的^{4 - 6}。例如，在人阿尔茨海默病中鉴定的小胶质细胞差异表达基因(P2Y12, TMEM119)与常用的阿尔茨海默病小鼠模型(5XFAD转基因菌株)的小胶质细胞谱存在很大差异。⁴。考虑到这两个物种在解剖学和生理学上的差异，这应该不足为奇。成年老鼠是夜行动物，四足动物，实足年龄在12周至3岁之间，静息脉搏超过600秒¹。它的大脑可以舒适地放在指甲上，没有高级哺乳动物大脑特有的褶皱，白质的构造和含量也截然不同(按体积计算，白质约为十分之一，而人类有近50%)。¹³。放大到NVU，小鼠穿通动脉缺乏富含胶原- iv基膜的外膜，也可能缺乏血管周围空间，这两者都是人类NVU的显著特征。因此，小鼠大脑中特定类型的细胞(例如血管肌细胞)接收的细胞信号信号与人脑中相同类型的细胞有根本的不同。因此，可以预期它们的转录反应也不同。

人类中风和痴呆的神经血管组

NVU功能的衰竭可导致脑部疾病¹⁰。Iadecola等人引用了《柳叶刀》委员会最近的一份报告¹⁴该研究确定了12种可改变的潜在预防痴呆症的风险因素。其中9种是心血管疾病(特别是高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、高胆固醇血症)。虽然这并不能断言神经血管组的变化有直接的因果关系，但这种变化是可以预测的，而且确实是可以确定的。在AD大脑中，细胞类型特异性的基因表达变化包括小胶质细胞APOE的增加^3、4在少突胶质细胞中，控制轴突引导(SEMA3B)和髓鞘形成细胞成熟(MIR219A2)的基因表达减少。^3、4。在血管肌细胞中，ad相关基因APOE被划归到静脉肌细胞，而不是动脉肌细胞⁶。在人类脑血管细胞群中，炎症细胞因子信号(包括il - 1受体，IL1R1)优先被划分到静脉室的细胞(令人惊讶的是，不是动脉或毛细血管)。⁷。与脑血管异常(动静脉畸形)相关的转录变化包括已知炎症通路(包括VEGF和tgf - β信号)和新通路(编码骨桥蛋白和CD99的SPP1增加)的内皮表达增强。⁵。单核细胞亚群，表达标记物GPNMB，被确定与肌细胞耗竭和出血性中风的可能性增加有关⁵。这些发现为产生或完善机械假说提供了肥沃的土壤。正在出现的单细胞表达数据不仅将扩大我们对NVU细胞分子表型的认识，而且还将突出它们在疾病中的变化。这反过来又有可能发现中风和痴呆症急需的药理靶点。

结论

多年来对血液和大脑界面的仔细研究，现在被单细胞转录组和蛋白质组筛选的新型高通量平台所扩展。我们正在目睹分子数据的爆炸式增长，这些数据与大脑的生理功能以及病理生理机制有关。有一种愤世嫉俗的真理主义认为，“基因组学对中枢神经系统药物的发现毫无贡献”。在神经血管组方面迅速积累的新数据可能会让我们改变这一点。

我非常感谢Stuart M Allan、Hilda MTC Mulrooney和Daniel N Meijles的有益评论。